Munkáscsaládban született 1936. április 23-án a Texas állambeli Vernonban. Gyerekkorában különböző zenei hatások érték a rockabillytől a countryig. Apjától gitárt kapott hatodik születésnapjára, első dalát Vow of Love címmel nyolcévesen szerezte, középiskolai éveiben a Teen Kings nevű helyi bandában játszott. Amikor Ooby Dooby című dalát meghallotta Sam Phillips, a Sun Records producere, meghívta néhány próbafelvételre.
Első korongját Roy Orbison at the Rockhouse címmel rögzítették. 1960-ban a nashville-i Monument lemeztársasággal kötött szerződést, és még abban az évben megszületett az Only the Lonely című dala, amely meghozta számára a nagy áttörést. A számot Elvis Presleynek és az Everly Brothersnek is felajánlotta, de miután visszautasították, ő maga énekelte lemezre. A dal hetekig uralta az amerikai és a brit slágerlistákat, összesen 24 hetet töltött a legnépszerűbb 40 dal között. (1999-ben, csaknem negyven év múltán a dalt Grammy Hall of Fame Awarddal jutalmazták.)
1960 és 1965 között Orbisonnak kilenc olyan dala volt, amely bekerült a slágerlisták első 10 helyezettje közé, további tíz száma az élbolyban szerepelt. A leghíresebb a Running Scared, a Crying, az It's Over és az Oh, Pretty Woman volt, ezek dalszerkezete eltért a hagyományostól. Orbison bevallotta, hogy amikor zeneszerzésre került a sor, fogalma sem volt arról, mi a helyes.
Az énekes külsején nyomot hagytak a gyermekkorában elszenvedett betegségek, és vastag, korrekciós szemüvege sem mutatott igazán jól a színpadon. 1963-ban a Beatlesszel készült közös koncertre, de szemüvegét a repülőgépen felejtette. A fellépéskor ezért napszemüveget viselt, ami rendkívül feszélyezte, rajongói azonban imádták új megjelenését, amely ettől kezdve a védjegye lett. Dalai rendkívüli érzékenységről árulkodtak egy olyan korban, amikor a beat- és a rockzene egyet jelentett a magabiztossággal, a férfiassággal. Mindezzel szemben Orbison a bizonytalanságról, a szívfájdalmakról, a csalódásról és az elérhetetlen szerelemről dalolt.
"Big O" - ahogy rajongói nevezték - pályája töretlenül ívelt felfelé, ám a hatvanas évek második felében megtört: 1966-ban felesége meghalt motorbalesetben, 1968-ban leégett a háza és két fia a tűz áldozata lett. A tragédiák súlya alatt jó ideig képtelen volt az alkotásra, a hetvenes években teljesen felhagyott a lemezfelvételekkel. Csak a nyolcvanas években tért vissza a színpadra, amikor az Eagles felkérésére csatlakozott az együttes Hotel California című koncertkörútjához. Az Emmylou Harrisszel közösen énekelt That Lovin' You Feeling Again című dallal visszahódította a countryzene szerelmeseit, a szám 1980-ban Grammy-díjat nyert. 1982-ben az amerikai Van Halen rockegyüttes felelevenítette Pretty Woman című dalát, David Lynch Kék bársony című filmjében pedig felcsendült Dreams című szerzeménye. Kevéssel halála előtt csatlakozott a Traveling Wilburyshöz, amelyben rajta kívül Tom Petty, Jeff Lynne, Bob Dylan és George Harrison szerepelt, és felvették a Rock and Roll Hall of Fame sztárjai közé.
Az évtizedek óta legjobb Orbison-album, a Mystery Girl az énekes halála előtt néhány nappal jelent meg: a hatvanas évek dallamvilágát idéző, mégis friss hangzású California Blue és a You Got It még javában kapaszkodott felfelé a listákon, amikor az 53. évében járó énekest 1988. december 6-án elvitte egy szívroham a Tennessee állambeli Hendersonville-ben.
Roy Orbison - külseje alapján - nem volt olyan szívdöglesztő, mint a Beatles-fiúk, olyan fesztelen, mint Frank Sinatra, a csípőjét sem tudta úgy mozgatni, mint Elvis Presley. Úgy öltözött, mint egy biztosítási ügynök, a színpadon pedig szinte élettelennek tűnt, "Az arca meg sem rándult, olyan volt, mint a márvány" - emlékezett rá George Harrison. Sokszínű, gyönyörű, erőteljes, három oktávot átölelő hangja viszont megkülönböztette mindenki mástól, ahogy Elvis Presley jellemezte: Roy Orbison volt "a világ legnagyobb énekese".
Dalaival négy Grammy-díjat gyűjtött be, halála után a Grammy-életműdíjat is megkapta. Az utókor egy korszak meghatározó sztárjaként őrzi emlékezetében, aki a tenyerén hordta a szívét. Egyik zenésztársa, Tom Waits így méltatta: "Ha azt akarod, hogy egy lány fülig szerelmes legyen beléd, csak három dologra van szükséged: egy csokor rózsára, egy Ferrarira és aláfestésként Roy Orbisonra".